Publicações de 2021 (Doutorado)
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Tese - Rossana Patricia Basso
Histoplasmose disseminada em centro de referência para AIDS no extremo sul do BrasilAutor: Rossana Patricia Basso (Currículo Lattes)
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Tese - Gabriela de Moraes Soares Araújo
Desenvolvimento de formulações com base nanotecnológica para o tratamento de queimadurasAutor: Gabriela de Moraes Soares Araújo (Currículo Lattes)
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Tese - Francine Villela Maciel
QUALIDADE DO SONO EM ESTUDANTES UNIVERSITÁRIOS E ASSOCIAÇÕES COM CONTEXTO PANDÊMICO (COVID-19)Autor: Francine Villela Maciel (Currículo Lattes)
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Tese - Fabian Teixeira Primo
Farmacovigilância de Nanomedicamentos: desafios na inexistência de marco regulatório em nanossegurançaAutor: Fabian Teixeira Primo (Currículo Lattes)
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Tese - Lauro Miranda Demenech
SAÚDE MENTAL DO ESTUDANTE DE GRADUAÇÃO NO BRASIL - UM ESTUDO MULTICÊNTRICO ATRAVESSADO PELA PANDEMIA DE COVID-19Autor: Lauro Miranda Demenech (Currículo Lattes)
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Tese - Priscila Cristina Bartolomeu Halicki
COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS NITROGENADOS COMO FONTE DE NOVAS ESTRATÉGIAS NO COMBATE À TUBERCULOSE RESISTENTEAutor: Priscila Cristina Bartolomeu Halicki (Currículo Lattes)
ResumoDe acordo com a Organização Mundial da Saúde, a resistência microbiana tem sido um dos maiores desafios da área da saúde no século 21. Mais especificamente, a emergência de cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes aos fármacos disponíveis para a terapia tem se mostrado como um obstáculo relevante no controle da tuberculose (TB) mundialmente. Considerando uma das “Estratégias Globais Para o Fim da TB” e a necessidade de contornar a problemática da resistência, este trabalho teve como objetivo a identificação de compostos sintéticos heterocíclicos como scaffolds para o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas para a TB resistente, visando quatro diferentes estratégias: 1) identificação de moléculas para o desenvolvimento de novos fármacos; 2) síntese de compostos híbridos contendo fármacos anti-TB; 3) identificação de compostos inibidores de mecanismos de resistência em M. tuberculosis, com foco na terapia direcionada ao bacilo; e 4) identificação de imunomoduladores, visando à terapia direcionada ao hospedeiro. Neste cenário, foram selecionadas três classes de compostos heterocíclicos nitrogenados, tais como fenazinas, híbridos de isoniazida e naftoquinonas, e um derivado de tetrahidropiridina. Em geral, o composto fenazínico mais promissor entre os sete avaliados apresentou atividade antimicobacteriana frente a todas as cepas de M. tuberculosis avaliadas (inclusive frente a cepas multidroga-resistentes (MDR)), com concentração mínima inibitória (CMI) variando entre 18,3 e 146,5 μM, sem evidências de resistência cruzada com outros fármacos anti-TB. Em relação aos compostos híbridos, dos 12 avaliados, pelo menos 10 apresentaram atividade antimicrobiana frente às três cepas selecionadas, com CMI entre 0,78 e 200μg/mL. Entre estes, destacaram-se dois, por apresentarem CMI = 6,25 μg/mL frente a uma das cepas monorresistentes à INH e não apresentarem citotoxicidade até a maior concentração avaliada (IC50 > 200 μg/mL). Quanto ao derivado de tetrahidropiridina, além de apresentar atividade antimicrobiana frente ao M. tuberculosis (CMI = 25 μg/mL frente à cepa H37Rv e 12,5 μg/mL frente a uma cepa MDR), também apresentou potencial como possível inibidor do mecanismo de efluxo em M. tuberculosis resistente, numa concentração de 3,12 μg/mL, e foi capaz de promover a morte do M. tuberculosis em condição de starvation, em concentrações de 6,25, 25 e 100 μg/mL. Além disso, em concentrações ≤ 12,5 μg/mL, a tetrahidropiridina também foi capaz de modular a expressão de receptores do tipo Toll 2 e 4, de moléculas coestimuladoras CD80 e CD86, além de manter um equilíbrio nos níveis de produção de TNF-α e reduzir a produção de IL-10 em células murinas. Por fim, cabe ressaltar que todos os compostos com resultados promissores apresentaram níveis de segurança farmacológica para futuros ensaios in vivo aceitáveis (índices de seletividade superiores a 10), evidenciando estes compostos como possíveis protótipos na busca por estratégias voltadas ao controle da TB resistente, tais como novos antimicrobianos, adjuvantes e imunomoduladores.
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Tese - Ana Júlia Reis
EFLUXO E RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS EM CEPAS DO COMPLEXO Mycobacterium abscessusAutor: Ana Júlia Reis (Currículo Lattes)
ResumoOs membros do complexo Mycobacterium abscessus (CMAB) têm sido considerados os mais patogênicos dentre as micobactérias de crescimento rápido e estão associados a altas taxas de resistência a antibióticos (ATB) de diferentes famílias e estruturas químicas. O efluxo, que atua realizando o transporte ativo de compostos de dentro para fora das células, por meio de proteínas de membrana celular denominadas de bombas de efluxo, é um dos mecanismos envolvidos na resistência aos ATB em cepas do CMAB. Tem sido postulado que inibidores de efluxo (IE) poderiam ser utilizados como adjuvantes na terapia para infecções causadas pelo CMAB, potencializando a atividade dos ATB que são substratos de bombas de efluxo. O objetivo desta tese foi avaliar a relação do mecanismo de efluxo com a resistência aos ATB em cepas do CMAB. Realizou-se um estudo transversal, incluindo 26 cepas do CMAB, provenientes de amostras pulmonares e previamente identificadas pelo Laboratório Central de Saúde Pública do Rio Grande do Sul, entre os anos de 2007 a 2017. Primeiramente foi realizada a confirmação molecular da identificação das subespécies do CMAB através da amplificação do gene erm(41) e do sequenciamento parcial dos genes hsp65 e rpoB. Na sequência, foram realizados experimentos para a determinação da concentração mínima inibitória (CMI) de amicacina (AMI), ciprofloxacina (CIP), claritromicina (CLA), verapamil (VP), tioridazina (TZ) e ácido úsnico (AUS). Todas as cepas sensíveis a CLA até o quinto dia de incubação, foram avaliadas para resistência induzida a este ATB, com períodos de incubação de até 14 dias. Posteriormente, ensaios modulatórios foram realizados para avaliar o efeito dos IE na redução da CMI de CIP e CLA. Entre as cepas avaliadas, 57,7% (15/26) foram identificadas como M. abscessus subsp. abscessus, 30,8% (08/26) como M. abscessus subsp. massiliense e 11,5% (03/26) como M. abscessus subsp. bolletii. Quando avaliado o perfil de sensibilidade das cepas frente aos ATB, apenas uma cepa (3,8% - 1/26) foi resistente a AMI, 69,2% (18/26) das cepas foram resistentes a CIP e 57,7% (15/26) foram resistentes a CLA. Entre as cepas resistentes a CLA, 86,7% (13/15) tornaram-se resistentes após exposição prolongada ao ATB. Além disso, 80% (12/15) das cepas resistentes a CLA foram classificadas como M. abscessus subsp. abscessus e 20% (03/15) como M. abscessus subsp. bolletii. O AUS apresentou atividade antimicrobiana para 100% das cepas, com CMI ≤ 50 μg/mL. Na avaliação do mecanismo de efluxo, 38,9% (07/18) e 80% (12/15) das cepas resistentes a CIP e a CLA, respectivamente, apresentaram fator modulatório significativo (≥4) para pelo menos um dos IE avaliados.Destaca-se que, 22,2% (04/18) das cepas resistentes a CIP e 53,3% (08/15) das cepas resistentes a CLA apresentaram CMI de cepas sensíveis a estes ATB após a associação com os IE. Nossos resultados enfatizam a importância da correta identificação da subespécie do CMAB envolvida na infecção e da determinação do perfil de sensibilidade frente aos ATB, já que este apresenta variações entre as subespécies do complexo. Além disto, observamos que o efluxo pode estar envolvido na resistência, e na suposta indução deste mecanismo pelos ATB. Os três IE avaliados reduziram os níveis de resistência de cepas do CMAB frente a CIP e CLA, o que instiga o avanço em estudos que avaliem compostos IE como adjuvantes para o tratamento de infecções causadas por este grupo de micobactérias.
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