COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS NITROGENADOS COMO FONTE DE NOVAS ESTRATÉGIAS NO COMBATE À TUBERCULOSE RESISTENTE

Autor: Priscila Cristina Bartolomeu Halicki (Currículo Lattes)

Resumo

De acordo com a Organização Mundial da Saúde, a resistência microbiana tem sido um dos maiores desafios da área da saúde no século 21. Mais especificamente, a emergência de cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes aos fármacos disponíveis para a terapia tem se mostrado como um obstáculo relevante no controle da tuberculose (TB) mundialmente. Considerando uma das “Estratégias Globais Para o Fim da TB” e a necessidade de contornar a problemática da resistência, este trabalho teve como objetivo a identificação de compostos sintéticos heterocíclicos como scaffolds para o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas para a TB resistente, visando quatro diferentes estratégias: 1) identificação de moléculas para o desenvolvimento de novos fármacos; 2) síntese de compostos híbridos contendo fármacos anti-TB; 3) identificação de compostos inibidores de mecanismos de resistência em M. tuberculosis, com foco na terapia direcionada ao bacilo; e 4) identificação de imunomoduladores, visando à terapia direcionada ao hospedeiro. Neste cenário, foram selecionadas três classes de compostos heterocíclicos nitrogenados, tais como fenazinas, híbridos de isoniazida e naftoquinonas, e um derivado de tetrahidropiridina. Em geral, o composto fenazínico mais promissor entre os sete avaliados apresentou atividade antimicobacteriana frente a todas as cepas de M. tuberculosis avaliadas (inclusive frente a cepas multidroga-resistentes (MDR)), com concentração mínima inibitória (CMI) variando entre 18,3 e 146,5 μM, sem evidências de resistência cruzada com outros fármacos anti-TB. Em relação aos compostos híbridos, dos 12 avaliados, pelo menos 10 apresentaram atividade antimicrobiana frente às três cepas selecionadas, com CMI entre 0,78 e 200μg/mL. Entre estes, destacaram-se dois, por apresentarem CMI = 6,25 μg/mL frente a uma das cepas monorresistentes à INH e não apresentarem citotoxicidade até a maior concentração avaliada (IC50 > 200 μg/mL). Quanto ao derivado de tetrahidropiridina, além de apresentar atividade antimicrobiana frente ao M. tuberculosis (CMI = 25 μg/mL frente à cepa H37Rv e 12,5 μg/mL frente a uma cepa MDR), também apresentou potencial como possível inibidor do mecanismo de efluxo em M. tuberculosis resistente, numa concentração de 3,12 μg/mL, e foi capaz de promover a morte do M. tuberculosis em condição de starvation, em concentrações de 6,25, 25 e 100 μg/mL. Além disso, em concentrações ≤ 12,5 μg/mL, a tetrahidropiridina também foi capaz de modular a expressão de receptores do tipo Toll 2 e 4, de moléculas coestimuladoras CD80 e CD86, além de manter um equilíbrio nos níveis de produção de TNF-α e reduzir a produção de IL-10 em células murinas. Por fim, cabe ressaltar que todos os compostos com resultados promissores apresentaram níveis de segurança farmacológica para futuros ensaios in vivo aceitáveis (índices de seletividade superiores a 10), evidenciando estes compostos como possíveis protótipos na busca por estratégias voltadas ao controle da TB resistente, tais como novos antimicrobianos, adjuvantes e imunomoduladores.

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