Potencial antifúngico de compostos orgânicos de selênio, ação in vitro do disseleneto de difenila frente a Cryptococcus neoformans e criptococose
Autor: Jéssica Louise Benelli (Currículo Lattes)
Resumo
As doenças fúngicas sistêmicas são responsáveis por cerca de 1 milhão de mortes ao ano no mundo. Somente a criptococose é responsável por cerca de 15% dos óbitos de pacientes HIV+ AIDS, sendo Cryptococcus neoformans o principal agente de meningite fúngica em pacientes imunossuprimidos. Em contrapartida, as opções de antifúngicos para tratamento destas enfermidades são limitadas, sendo inclusive alguns fármacos de eleição indisponíveis em países em desenvolvimento, e muitos deles associados a toxicidade renal e/ou hepática. Diante disto torna-se de suma relevância o estudo de novas opções terapêuticas para estas micoses. Compostos orgânicos de selênio, dentre os quais se destacam o ebselen (Eb) e o disseleneto de difenila (DD), são amplamente estudados quanto a suas propriedades biológicas e também como antimicrobianos. Atuam no hospedeiro como antioxidantes e na célula microbiana causam danos por ação pró-oxidante. O objetivo desta tese foi realizar uma revisão sistemática sobre o potencial antifúngico de compostos orgânicos contendo selênio frente a diversos gêneros de fungos de importância médica, avaliar especificamente a ação in vitro do disseleneto de difenila ((PhSe)2) frente a isolados clínicos de C. neoformans e relatar um caso fatal de criptococose no contexto da pandemia da COVID-19. A metodologia e os resultados estão apresentados em três artigos científicos. O primeiro artigo é uma revisão sistemática incluindo estudos in vitro que descrevem concentrações inibitórias mínimas do ebselen e/ou do disseleneto de difenila frente a fungos filamentosos, leveduriformes e dimórficos. Utilizando os descritores “selenium OR diselenide OR ebselen” combinado com “AND anti-microbial / AND antifungal /AND fungus / AND Cryptococcus / AND Candida / AND Aspergillus AND Fusarium”, nas bases de dados Pubmed, Lilacs e Scielo, de um total de 2337 artigos, 22 foram incluídos no estudo, dos quais 13 avaliaram Eb e 10 DD. A atividade inibitória do Eb foi evidenciada em concentrações até 64µg/mL em 96% dos isolados testados (200/208) e do DD em 95% (312/328), frente a fungos hialinos filamentosos (Aspergillus, Fusarium), leveduriformes (Candida, Trichosporon e Cryptococcus) e dimórficos (Sporothrix). O estudo demonstra o potencial antifúngico do Eb e DD e evidencia a necessidade de estudos in vivo com essas moléculas. O segundo artigo da tese apresenta dados sobre a atividade in vitro do DD, de forma isolada e em combinação com antifúngicos comerciais, frente a 40 isolados clínicos de C. neoformans, provenientes de casos de criptococose em pacientes HIV+ AIDS do Hospital Universitário Dr. Miguel Riêt Correa (HU-FURG/EBSERH). A atividade antifúngica do composto foi avaliada por microdiluição em caldo, e por ensaio checkerboard para interação com Fluconazol e Anfotericina B. O DD apresentou atividade inibitória (fungistática) frente a 100% dos isolados testados, em concentrações entre 4-32 µg/mL, e atividade fungicida em concentrações de até 64µg/mL. Em adição, houve 40% de sinergismo na combinação entre DD e Fluconazol, e não foi evidenciada nenhuma interação antagônica, reforçando seu potencial uso associado aos antifúngicos comerciais. O terceiro artigo é um relato de caso de criptococose disseminada com diagnóstico tardio e desfecho fatal diagnosticado no HU-FURG/EBSERH, durante a pandemia do COVID-19. Este artigo expõem a negligência de outras doenças infecciosas em virtude da sobrecarga dos serviços de saúde e paralisação ou atraso de ações de prevenção e promoção de saúde, sendo um alerta a comunidade científica e médica quanto as “vítimas indiretas” da pandemia. A presente tese demonstrou a ação antifúngica do ebselen e do disseleneto de difenila frente a diferentes agentes fúngicos de relevância na Micologia Médica, e ação in vitro do disseleneto de difenila frente a Cyptococcus neoformans e traz um alerta do risco de negligenciar doenças diversas, como a meningite fúngica em razão da pandemia do COVID-19.
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