Resveratrol e suas formas glicosiladas como alternativas terapêuticas para o tratamento da doença de Parkinson
Autor: Lucia Emanueli Schimith (Currículo Lattes)
Resumo
A Doença de Parkinson (PD) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo caracterizado pela perda seletiva de neurônios dopaminérgicos na substância negra, levando a déficits motores e sintomas não-motores. O resveratrol (RV), um polifenol natural com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, tem sido amplamente estudado devido ao seu potencial neuroprotetor. No entanto, sua baixa solubilidade em água e rápida metabolização limitam sua biodisponibilidade e eficácia terapêutica. A glicosilação surge como uma estratégia promissora para melhorar essas limitações, modificando características farmacocinéticas do RV e podendo potencializar suas atividades biológicas. Neste estudo, investigamos os efeitos neuroprotetores de dois derivados glicosilados do RV, a polidatina (resveratrol-3'-O-beta-glicosídeo) e o resveratrol-3'-alfa-glicosídeo (resveratrol-3-O-alfa-glicosídeo), usando abordagens in silico e in vivo. Exploramos ferramentas de bioinformática para a predição das propriedades farmacocinéticas dos derivados glicosilados do RV e na investigação da interação com alvos moleculares-chave na patogênese da DP. Além disso, investigamos o impacto do tipo de ligação glicosídica (alfa ou beta) sobre essas interações moleculares. A glicosilação pode melhorar a afinidade, estabilidade e as interações da polidatina e do resveratrol-3-alfa-glicosídeo com alvos da DP, como TNF-alfa, PPARG e ERBB2, potencialmente intensificando mecanismos neuroprotetores. O modelo de peixe-zebra (Danio rerio) foi utilizado na avaliação da potencial toxicidade da polidatina e na investigação dos efeitos neuroprotetores dos derivados glicosilados do RV in vivo no modelo de parkinsonismo induzido pela neurotoxina MPTP. A polidatina apresentou um perfil não tóxico em concentrações até 435 uM, quando avaliadas a sobrevivência, morfologia, taxa de eclosão, função cardíaca e atividade locomotora do peixe-zebra. A polidatina e o resveratrol-3-alfa-glicosídeo foram capazes de proteger as larvas de peixe-zebra do déficit locomotor causado pelo parkinsonismo, sendo o resveratrol-3-alfa-glicosídeo particularmente eficaz na resposta a estímulos. Esses achados sugerem que a glicosilação pode ser uma abordagem viável para otimizar derivados do RV no contexto da neuroproteção. A elucidação dos mecanismos envolvidos pode contribuir para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para PD, explorando compostos naturais otimizados por modificações estruturais.