Desenvolvimento e avaliação de modelos computacionais da bomba de efluxo Rv1258c e de uma membrana de PIM2 de Mycobacterium tuberculosis como alvo de antimicrobianos
Autor: João Luís Rheingantz Scaini (Currículo Lattes)
Resumo
Tap é uma importante bomba de efluxo associada à resistência a múltiplos fármacos em Myocbacterium tuberculosis. O desenvolvimento de inibidores de efluxo (IEs) para Tap possivelmente aumentaria a eficácia dos antimicrobianos de segunda linha e reduziria a duração do tratamento atual. A bomba de efluxo Tap fica localizada na membrana plasmática, que faz parte de um complexo envelope celular, que tem importante papel da resistência intrínseca a antimicrobianos. O fosfatidil-mio-inositol dimanosídeo (PIM2) é um componente essencial do envelope celular e o lipídio mais predominante na membrana plasmática de M. tuberculosis. Dessa forma, o objetivo deste trabalho foi desenvolver modelos atomísticos computacionais das estruturas de uma membrana de PIM2 e da bomba de efluxo Tap de M. tuberculosis, como alvos no estudo racional de antimicrobianos. Um modelo estrutural de Tap permite estudo racional de IEs, enquanto um modelo para a membrana de PIM2 aumenta a acurácia do modelo de bombas de efluxo, além de permitir o estudo de fármacos que interagem com o envelope celular de M. tuberculosis. Desenvolvemos um modelo molecular de Tap, ao longo de um extenso estudo de modelagem molecular, que mostrou possível inibição competitiva entre IEs e antibióticos. Desenvolvemos e analisamos um modelo de membrana de PIM2 com simulações por Dinâmica Molecular, possibilitando aprimorar o modelo desta proteína. O modelo de membrana de PIM2 também foi usado para estudar a interação da membrana do M. tuberculosis com um candidato ao reposicionamento de fármacos, a mefloquina, por meio de simulações por Dinâmica Molecular, sendo que os resultados concordaram com as análises espectroscópicas. Esta tese gerou artigos que descrevem o desenvolvimento destes dois importantes modelos estruturais, da bomba de efluxo Tap e da PIM2, para o estudo racional de fármacos.